再看重?。?09億神秘利益方復(fù)盤乙肝疫苗75張臨床圖(4)

2012年01月16日 08:08
來源：理財周報

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中國權(quán)威專家張宜俊解讀：重慶啤酒(600132)乙肝疫苗二期B75張臨床圖

尋找科技真相的意義遠遠大于資本的意義。這是理財周報為什么動用如此大精力和版面連續(xù)四期追蹤重啤乙肝疫苗事件，以及本期找到張宜俊從科學(xué)、科技真原理、實驗角度來詳細解讀重啤乙肝疫苗二期B臨床75張臨床圖的原因。這也是中國媒體首次用權(quán)威專家為公眾提供的完全科技答案。

張宜俊的身份是：乙型病毒性肝炎發(fā)病機理及治療的學(xué)科帶頭人，以及肝炎新藥轉(zhuǎn)移因子、胸腺肽、慢肝靈、促肝細胞生長素發(fā)明者。

關(guān)于安慰劑組應(yīng)答率28.2%的核心原因

28.2%的有效率，實際上不完全是安慰劑，是恩替卡韋的作用。

e抗原是病毒復(fù)制的指標，現(xiàn)在要看這個指標(見表一)，安慰劑組應(yīng)答率28.2%也有可能，要看病例是不是在免疫清除期，轉(zhuǎn)氨酶高不高。轉(zhuǎn)陰要看是什么指標，用什么方法做的。倫理委員會規(guī)定，不能給病人打假的針，安慰劑必須加抗病毒藥物。

重啤乙肝疫苗實驗在浙江做的是加了恩替卡韋的。恩替卡韋是目前抗病毒最好的藥。

28.2%的有效率，實際上不完全是安慰劑，是恩替卡韋的作用。實驗用的試劑有問題，陰性對照組(安慰劑組)選的藥物是最好的恩替卡韋，如果選擇拉米夫定效果就比較差。抗病毒藥在國內(nèi)有三種，第一代是拉米夫定，效果比較差，容易反復(fù)；第二代叫阿德福韋酯，好一點；第三代就是恩替卡韋。

"他是免疫學(xué)家，臨床經(jīng)驗不足，所以弄了一種最好的藥做對照。如果用拉米夫定，那安慰劑組的數(shù)據(jù)可能就是10%左右，那就證明疫苗有效。這是實驗定位問題，就是說這個免疫治療，要把原有的抗病毒藥的療效提高多少，如果提多，就有效，結(jié)果用最好的藥做安慰劑，那效果就提不上來了。"

準確來說，對照組應(yīng)該叫做陰性對照組，或者叫安慰劑加抗病毒藥對照組，不應(yīng)該叫安慰劑組。用恩替卡韋怎么算安慰呢，就不是安慰了，這就導(dǎo)致看了數(shù)據(jù)的人理解錯了。應(yīng)該用個相對來說差一點，有缺點的抗病毒劑，那跟疫苗組不就有差異了么。"如果用拉米夫定，可能出現(xiàn)的結(jié)果是什么？

重啤乙肝疫苗實驗若用拉米夫定，效果可能會明顯了。"

實驗數(shù)據(jù)應(yīng)該標注清楚是安慰劑加抗病毒藥，不寫清楚，人家看到28.2%，肯定會懷疑。

(為什么別人不知道安慰劑組加了恩替卡韋？)

這個是有寫的，我看到過浙江組表明是加的，但是應(yīng)該寫清楚。

(三組都加恩替卡韋了嗎？)

有規(guī)定，不能用全部是加抗病毒藥，必須有用真藥(疫苗)的。倫理學(xué)上規(guī)定的。以前其他的新藥研發(fā)都是這樣，看是什么病。

還有一個定位問題，就是免疫調(diào)節(jié)藥不可能代替現(xiàn)有的抗病毒藥，現(xiàn)有的抗病毒藥就是上述三代，越來越好。

第一代拉米夫定，缺點很多。一吃藥，HBV-DNA數(shù)量很快降下來，但是容易產(chǎn)生耐藥性，易變異，耐藥性在60%左右，開始吃有效，很快就沒效了。

第二代阿德福韋酯，耐藥性大概6%左右，比拉米夫定好很多。

第三代恩替卡韋是最好的，好在哪里，就是現(xiàn)在美國發(fā)明世界公認的，我們國家仿造進口都有。這個的耐藥性只有1%，副作用小，不容易反復(fù)。

(如果重啤乙肝疫苗實驗也用拉米夫定，那應(yīng)答率會是多少？)

不知道，有可能統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)就有意義了，就不可能是28%，有可能是10%-15%。數(shù)據(jù)只有做才知道，但陽性組和安慰劑組的數(shù)據(jù)差別就會大了。

如果是我，我肯定選拉米夫定。

關(guān)于e抗原及表面抗原(HbsAg)的科學(xué)性問題

HBeAg也是分為定量和定性，定性就是陽性和陰性兩條。這個意思就是說定性的方法是不準確的，不嚴謹?shù)摹?

肝炎要分四類，肝炎的治療對象，一個是免疫清除期，轉(zhuǎn)氨酶升高，代表病人機體調(diào)動起來自己攻擊病毒，病人處于戰(zhàn)備狀態(tài)，這個時候用藥效果就高，E抗原來講，應(yīng)答率都有10-15%。如果用恩替卡韋一年左右的話。

另外，這個為什么說統(tǒng)計不全，因為轉(zhuǎn)陰要看你用什么方法轉(zhuǎn)陰的，原來是多少，如果用雅培試劑盒方法，轉(zhuǎn)到2%以下，這個叫真正轉(zhuǎn)陰。如果用普通酶標試劑盒法，又要加項。

比如講表面抗原(HBsAg)，要定量，定量才準，定性就是陽性和陰性。定量方法就是要檢測出每毫升血液中有多少單位病毒，比如說350IU/ml，有的最高有10萬，0I05以下才是正常，0I05以上都叫陽性。表面抗原(HbsAg)的轉(zhuǎn)陰應(yīng)該定量。

e抗原(HBeAg)也是一樣，僅僅定性為陽性和陰性是不行的，會有"假陰性"。比如你用酶標法測是陰性，我用敏感的方法檢測，它就是陽性。這跟檢測方法有關(guān)系，定性方法很粗糙，定量的方法才準確。比如說從e抗原在1-1000S/CO，都叫陽性；小于1，就是陰性。應(yīng)該看這個數(shù)量單位下降的幅度，降到什么程度才準確。而如果單單只是定性的話，10以內(nèi)都是陰性，但這是假陰性。如果用定量的方法，10還是陽性?？偟囊馑季褪钦f定性的方法是不準確的，不嚴謹?shù)摹?/p>

你可以問他，28%是用什么方法得出來的？

如果用敏感方法，肯定沒有28%，可能就15%到20%左右，因為很多是假陰性。

(那重啤疫苗實驗是不是用定性的方法？)

這個方法是不嚴謹?shù)模兴值?。所以說人家懷疑也有這個可能性，你是用什么方法做的。第一，應(yīng)該問是用什么方法檢測的，定性才陰陽兩個標準，定量從幾千到幾百都是陽性。第二，用什么定量方法，有不同。用雅培試劑盒方法，才是最準的，是世界公認的。如果用酶標試劑盒不行，就是粗的。酶標法是淘汰的，落后的方法。

你可以問他，28%是用什么方法，是定性還是定量，定量用什么方法，如果用敏感方法，肯定沒有28%，可能就15%到20%左右，因為很多是假陰性。就是說用粗的方法測不出來。嚴格來講，世界是不認可的，你說28%能夠轉(zhuǎn)陰，你這個不行，如果你用粗糙的單一酶標法，肯定很多是假的。就是說人家懷疑是有道理的，一般不太可能，但用恩替卡韋這個藥的話，e抗原轉(zhuǎn)陰率可能會高。不是故意假，是方法不敏感。

要看他報告里有沒有注明是什么方法，如果是用雅培試劑盒方法，那是很先進的，那真正28%是頂尖的，但是我估計不是，可能是用酶標法。酶標方法，治療組轉(zhuǎn)陰率是高了，但是反過來對照組也高了，那就超不過它么，所以從科學(xué)來講，這種方法不行。人家外國看到這個，肯定說不行，你這個參照方法不合適。

e抗原大于等于1，就是陽性，小于1，就是陰性，IU是單位每毫升。但是這個是相對的，比如你說原來是1500，現(xiàn)在降到5，那是有效的，但是你說用陽性陰性來看，那還是陽性，那就沒有效。

(就是說他公布的數(shù)據(jù)沒有說清楚轉(zhuǎn)陰到底是按什么方法來檢測的。)

對，你應(yīng)該說是用什么方法，另外，統(tǒng)計學(xué)上下降多少，各家的規(guī)定、判斷有效無效的標準不同。

(他應(yīng)該標出來患者原來是多少，現(xiàn)在是多少，就知道下降多少。)

對，他應(yīng)該分幾個檔次。一定要講降多少幅度，怎么個降法，所以從判斷上來看，這個數(shù)據(jù)太粗。

關(guān)于為什么要用2.93這個數(shù)字？

安慰劑組有117個人，治到第76周，小于2.93×104的人占34.2%，600μg的組占37.5%，900μg的人占30.8%。

這個要跟你們解釋一下。HBV-DNA是什么意思呢？比如這個是個肝臟細胞，病毒在細胞核中復(fù)制，細胞核里面的病毒叫cccDNA，三個C代表閉合、環(huán)狀、共價的DNA，這種DNA壽命很長，它是根啊，它復(fù)制以后大部分跑到外周血里面來，就變成了HBV-DNA。2.93×104/ml就是29300拷貝/ml，那就是說，一毫升血里面有病毒的拷貝數(shù)29300。2.93這個數(shù)字是測出來的，人為定的，不是編的，也不是行業(yè)標準。

(2.93的基線是什么意思？)

基線是人為定的，他如果定2.93也是可以的。實際上這個表的基線，正常值不是幾萬，是幾百，400、500才叫陰性，要求越來越嚴了。你幾萬肯定還是陽性。

我們看這個表，小于104，就是低水平復(fù)制。安慰劑組有117個人，治到第76周，小于2.93×104的人占34.2%，600μg的組占37.5%，900μg的人占30.8%。

(如果去除安慰劑組數(shù)據(jù)，單看其他兩組數(shù)據(jù)有沒有意義呢？)

沒有，安慰劑組實際上也是抗病毒藥，就是說我不打這個疫苗是34%，打了疫苗是37%、30.8%，沒有統(tǒng)計意義。

104是HBV-DNA在低水平復(fù)制，105高一點，106是中等水平，107以上就是高水平復(fù)制了。這是人為規(guī)定的，那你就要看它下降的幅度了，一般理論來講下降兩個對數(shù)級就有效，如果次方從6下到4，下降了2個，有效；從8到4，下降了4個對數(shù)級，有效，前面這個2.93不重要，后面這個10的幾次方很重要。

HBV-DNA的拷貝數(shù)，統(tǒng)計學(xué)上算，就是剛才講的下降必須大于10的幾次方，一般是以兩個對數(shù)級的下降為有意義。

關(guān)于應(yīng)答率為什么在統(tǒng)計學(xué)上是沒有意義的？

用定量方法，里面很多是假的，所以統(tǒng)計不出來。所以這個問題，內(nèi)行人一看就知道實驗設(shè)計有問題。

你看這個恩替卡韋對照組的比例都有45%，600μg那組是51%，900μg的反而小了，那你就要用統(tǒng)計學(xué)來說，不能看表面，要用統(tǒng)計學(xué)加上標準差，就可以算出來了?？催@幾個數(shù)字也沒有錯，但是差異不明顯，也就是說他用恩替卡韋了。

(這也是恩替卡韋的效果么？)

那這就是恩替卡韋的效果么。

(意向性治療人群和符合方案人群有什么區(qū)別？)

這個我就不知道怎么說了，是不是選的病例不太一樣？不管怎么說，應(yīng)答率這樣的話統(tǒng)計學(xué)都是沒有意義的。統(tǒng)計里面轉(zhuǎn)陰有真有假，所以要問問他是怎么統(tǒng)計的，是定性還是定量，用什么定量方法，用粗的方法，里面很多是假的，所以統(tǒng)計不出來。所以要問他這個問題，內(nèi)行人一看就知道這個實驗設(shè)計有問題。

關(guān)于臨床數(shù)據(jù)里的滴度問題？

滴度原來是1000，現(xiàn)在變成800了，又變成600了，50了，10了，小于1了，這樣才有意義。

(什么是"滴度"？)

滴度就是濃度的變化，比如說滴度原來是1000，現(xiàn)在變成800了，又變成600了，50了，10了，小于1了，那滴度就是下降了，這樣才有意義。不能只看1000和1兩個檔次，里面很多假的。

安慰劑組滴度800多，600μg的還比它高點，第76周后，你看下降到200多了，全部都下降了，這個也符合規(guī)律。

(600μg組的滴度從1072到227，變化較大，這個效果算不算好？)

這個要看標準差，就是平均數(shù)加減SD，這個叫均數(shù)±標準差，你不加標準差，有假相的。比如說2歲的小孩加70歲的老人，平均年齡是36歲；那么38歲的中年人加34的人平均數(shù)也是36歲?？雌骄蠹叶际?6歲，但是兩個內(nèi)容不一樣啊，前面的那個標準差就大了。

(這個數(shù)據(jù)只是一個單純的平均數(shù)吧？)

對，這個有誤差的波動范圍，統(tǒng)計學(xué)上一看你這個標準差是大還是小，就看出你這個平均數(shù)有沒有意義。他這個數(shù)據(jù)應(yīng)該有標準差，大概能看出來，它是下降了，但是我估計也沒有意義，因為統(tǒng)計學(xué)比較一看，不對啊，大家都降，人家分析一看，安慰劑也能降，這個也能降，如果用拉米夫定，說不定結(jié)果就出來了。

(ATL(谷丙轉(zhuǎn)氨酶)的正常范圍是多少？)

一般是40以下算正常。

關(guān)于對統(tǒng)計學(xué)P-指的解讀

"P值"是說一個幾率，幾率就是誤差的可能性，也就是說這些統(tǒng)計結(jié)論必須在小于0.05內(nèi)才有意義。

(我們就是想研究下重啤公告的這些數(shù)據(jù)。比如這個P值是什么？)(見表五)

"P值"是說一個幾率，幾率就是誤差的可能性，95%可信區(qū)間就是誤差的可能性必須在5%的范圍內(nèi)，也就是說這些統(tǒng)計結(jié)論必須在小于0.05內(nèi)才有意義。一般統(tǒng)計學(xué)上會定兩個"顯著"，一個是P＜0.05內(nèi)表示比較顯著，一個是P＜0.01就是非常顯著，后一個表示差異更大。當(dāng)拿兩個組的結(jié)果對比時，P值小于0.05時，說明這兩組有差異。

(為什么上面是600μg和900μg對比，下面是用安慰劑組和600μg和900μg還有全部對比。)

那他當(dāng)然是這樣互相比，三個組那就是安慰劑組和其他組比，治療組那就是600μg和900μg比。

(安慰劑組和600μg和900μg對比就是為了來體現(xiàn)這個藥有沒有效果，而600μg和900μg比那就是來說明藥的劑量不同……)